MTM n°10
MEDICAL TEAM MAGAZINE
Anno 3 - Numero 6 - nov/dic 2004
Ricerca scientifica
 


Piero Alò
Piero Alò
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia Università di Roma La Sapienza


Anno 3 - Numero 6
nov/dic 2004



L’enzima di sintesi dei grassi endogeni Fatty Acid Synthase [Fas] quale nuovo marcatore
prognostico
nelle neoplasie umane

 

 

L’inibizione dell’attività enzimatica di Fas apre prospettive interessanti nella capacità di metastatizzazione
di numerosi tumori umani


Il Fas nuovo marcatore prognostico delle neoplasie umane
di Piero Alò

La ricerca scientifica in questi anni si è indirizzata verso marcatori prioritari di attendibilità prognostica i quali dovrebbero convogliare i pazienti verso terapie mirate e stratificarli in follow-up specifici.
Un marcatore di recente individuazione che appare soddisfare tali esigenze risulta essere l’enzima di sintesi dei grassi endogeni Fas [Fatty Acid Synthase]. Il merito dell’isolamento di tale enzima si deve Frank Kuhajda [Professor of Pathology, Oncology and Biochemistry della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, Usa] che per primo nel 1991 è riuscito a dimostrare che cellule di neoplasie mammarie murine altamente aggressive iperesprimevano tale enzima.

Lo scopo prioritario della ricerca in campo oncologico è quello di favorire l’individuazione di marcatori specifici in grado di prevedere il comportamento biologico di una determinata neoplasia.
Ciò dipende dal fatto che attualmente la diagnostica clinico-strumentale ha fatto passi da gigante nell’evidenziare neoplasie microscopiche o addirittura lesioni precancerose. Il merito di ciò è da attribuire ai progetti di screening di massa [esempio Pap-test per le lesioni precancerose della cervice uterina, mammografia per le lesioni occulte della mammella etc.] o ad apparecchiature sempre più sofisticate [Rmn di ultima generazione] in grado di evidenziare le prime fasi di sviluppo neoplastico.
Di converso il comportamento di numerose neoplasie è imprevedibile così come il loro trattamento da spesso risultati contradditori o addirittura deludenti.
La ricerca scientifica in questi anni si è indirizzata verso marcatori prioritari di attendibilità prognostica i quali dovrebbero convogliare i pazienti verso terapie mirate e stratificarli in follow-up specifici.
Un marcatore di recente individuazione che appare soddisfare tali esigenze risulta essere l’enzima di sintesi dei grassi endogeni Fas [Fatty Acid Synthase]. Il merito dell’isolamento di tale enzima si deve Frank Kuhajda [Professor of Pathology, Oncology and Biochemistry della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, Usa] che per primo nel 1991 è riuscito a dimostrare che cellule di neoplasie mammarie murine altamente aggressive iperesprimevano tale enzima. Il significato di tale iperespressione risiede nel fatto che cellule normali per soddisfare le loro esigenze metaboliche utilizzano il ciclo di Krebs il quale è sufficiente per esperire tali funzioni. Le cellule neoplastiche di converso hanno necessità di reperire molta più energia per i propri processi di sintesi e di replicazione e per fare ciò utilizzano vie alternative di acquisizione. Una via alternativa presuppone l’attivazione, da parte delle cellule neoplastiche di un processo di sintesi poco utilizzato dalle cellule normali. Tale processo utilizza acidi grassi a basso contenuto di carbonio tipo acetil-CoA e malonil-CoA i quali fondendosi danno vita ad una molecola di acido grasso a lunga catena di carbonio. Tale molecola, il palpitato, è in grado di immagazzinare fin a 4 volte in più, rispetto al glicogeno, l’energia prodotta da tale processo biochimico e quindi può essere facilmente sfruttata dalle cellule neoplastiche. Fas favorisce la fusione di queste molecole di acido grasso con basso numero di atomi di carbonio per formare palmitato. Il nostro gruppo sin dal 1991 si occupa di Fas confrontandone l’espressione in diversi tipi di neoplasie umane con risultati estremamente confortanti.
Nelle neoplasie mammarie [Cancer 1996;77:474-82, Tumori 1999;85:35-40, Am J Clin Pathol; 2001; 116:129-34] i nostri studi hanno dimostrato che Fas si associa alla prognosi nei tumori allo stadio primo ed inoltre che è un marcatore di aggressività neoplastica nelle lesioni pre-cancerose.
Nei tumori del colon-retto [Clin Cancer Res 1999; 5:4111-8] l’enzima si correla alle forme più aggressive mentre non interviene nella progressione neoplastica; nei tumori ovarici [Oncol Rep 2000; 76:1383-8] si correla agli istotipi più aggressivi; nei melanomi [J Cutan Pathol 2003; 30:23-9] si associa allo spessore di Breslow; nei nefroblastomi [Med Pediatr Oncol; 2003; 40:302-8] è marcatore prognostico nei pazienti a rischio intermedio di recidiva ed infine nei carcinomi uroteliali della vescica [Anticancer Res 2003;23:335-9] l’iperespressione di Fas predice la recidiva nei casi a stadio basso [Stadio I-II].
Recentemente abbiamo dimostrato che l’iperespressione di Fas è rilevante fattore prognostico nei carcinomi polmonari [Anticancer Res 2004 in press] e dell’endometrio [Gynaecol Oncol 2004; 92:102-5].
Studi recenti [Cancer Res 1998; 58:4611-5] hanno dimostrato che il blocco farmacologico di Fas mediante un suo inibitore, chiamato C75, ha determinato effetti citotossici sulle cellule neoplastiche in vitro mentre in vivo l’inibizione terapeutica di Fas sopprime la trasformazione neoplastica dei carcinomi mammari murini indotti da Her-2-neu [Mol Carcinog 2004; 9:23-8].
L’inibizione dell’attività enzimatica di Fas apre prospettive interessanti in termini di inibizione dell’aggressività neoplastica e della capacità di metastatizzazione di numerosi tumori umani.
Lo step successivo sarà quello di validarne la fattibilità in termini terapeutici e di controllare la possibile insorgenza di effetti collaterali.


I tumori più frequenti
il Cancro è la Seconda Causa di Morte nel Mondo Occidentale. Nel complesso oltre 10.000.000 di persone si ammalano all’anno [Parkin, 2001] e di queste circa 6.000.000 muoiono. La prevalenza attuale è circa 22.000.000. In Italia nel 2001, secondo dati ISTAT, ci sono stati 265.000 nuovi casi e 157.145 decessi.
Frequenza dei Vari Tipi di Tumore [Esclusi quelli Cutanei]
1. Polmone circa 1.250.000 casi/anno [12,3%]
2. Mammella circa 1.050.0000 casi/anno [10,4%]
3. Colon-retto circa 950.000 casi/anno [9,4%]
4. Stomaco circa 860.000 casi/anno [8,7%]
5. Fegato circa 560.000 casi/anno [5,6%]
6. Prostata circa 540.000 casi/anno [5,4%]
7. Cervice uterina circa 470.000 casi/anno [4,7%]
8. Esofago circa 410.000 casi/anno [4,1%]
9. Vescica circa 340.000 casi/anno [3,3%]
10.Linfomi Nh circa 290.000 casi/anno [2,9%]
Differenze tra Aree Geografiche:
Nord 550 casi/100.000 abitanti/anno.
Centro 450 casi/100.000 abitanti/anno.
Sud 350 casi/100.000 abitanti/anno.
Tumori più Frequenti in Italia
1.Polmone /2.Stomaco /3.Colon-retto /4.Prostata /5.Vescica /6.Mammella /7.Fegato /8.Utero
Fattori di Rischio
Generali : 1.Età: il rischio aumenta con l’età / 2.Razza /3.Sesso [ormoni] /4.Geografia /5.Dieta / 6.Familiarità [genetici] /7. Ambiente
Specifici: 1.Virus /2.Batteri /3.Radiazioni ionizzanti /4.Fumo [tabacco] /5.Alcol /6.Intossicazioni
Si stima che il 70% dei tumori potrebbe essere evitato.
Fattori di Rischio Dovuti all’Ambiente ed alle Abitudini di Vita
Tabacco: il fumo è correlato epidemiologicamente ai seguenti tumori
1.Polmone [>10 volte] /2.Cavità orale, laringe, faringe [>25 volte] /3.Esofago [>10 volte] /4.Pancreas /5.Vescica /6.Pelvi-uretere-reni /7.Mammella /8.Stomaco /9.Utero /10. Ano-retto /11.Leucemia
È responsabile del 40% dei tumori nell’uomo e del 20% nella donna. Il rischio rimane maggiore fino a 20 anni dopo l’astensione.
Patogenesi dei Tumori Fumo Correlati
Alcol: Spesso associato al fumo con effetto sinergico. È causa del 3% di tutti i tumori: 1.Cavità orale /2.Esofago /3.Stomaco /4.Fegato /5.Pancreas /6.Mammella /7.Colon-retto
Correlazione tra Grassi e Incidenza di Tumori

La dieta ricca in grassi [povera di vegetali] è tipica dei paesi occidentali, specie del Nord [contrapposta a quella mediterranea]. N. Academy of Sciences ritiene che tra il 40 e il 60% dei tumori potrebbe essere evitato con una dieta congrua.
I grassi negli Usa rappresentano il 40-60% delle calorie.
Principali Tumori Dieta-Correlati
1.Colon /2.Mammella /3.Pancreas /4.Fegato /5.Prostata /6.Utero /7.Stomaco
Virus: Molti sono conosciuti come oncogeni: [Hbv, Hcv, Ebv, Hpv16-18, Htlv1]