Il
Fas nuovo marcatore prognostico delle neoplasie umane
di
Piero Alò
La
ricerca scientifica in questi anni si è indirizzata verso
marcatori prioritari di attendibilità prognostica i quali
dovrebbero convogliare i pazienti verso terapie mirate e stratificarli
in follow-up specifici.
Un marcatore di recente individuazione che appare soddisfare tali
esigenze risulta essere l’enzima di sintesi dei grassi endogeni
Fas [Fatty Acid Synthase]. Il merito dell’isolamento di tale
enzima si deve Frank Kuhajda [Professor of Pathology, Oncology and
Biochemistry della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora,
Usa] che per primo nel 1991 è riuscito a dimostrare che cellule
di neoplasie mammarie murine altamente aggressive iperesprimevano
tale enzima.
Lo scopo prioritario della ricerca
in campo oncologico è quello di favorire l’individuazione
di marcatori specifici in grado di prevedere il comportamento biologico
di una determinata neoplasia.
Ciò dipende dal fatto che attualmente la diagnostica clinico-strumentale
ha fatto passi da gigante nell’evidenziare neoplasie microscopiche
o addirittura lesioni precancerose. Il merito di ciò è
da attribuire ai progetti di screening di massa [esempio Pap-test
per le lesioni precancerose della cervice uterina, mammografia per
le lesioni occulte della mammella etc.] o ad apparecchiature sempre
più sofisticate [Rmn di ultima generazione] in grado di evidenziare
le prime fasi di sviluppo neoplastico.
Di converso il comportamento di numerose neoplasie è imprevedibile
così come il loro trattamento da spesso risultati contradditori
o addirittura deludenti.
La ricerca scientifica in questi anni si è indirizzata verso
marcatori prioritari di attendibilità prognostica i quali
dovrebbero convogliare i pazienti verso terapie mirate e stratificarli
in follow-up specifici.
Un marcatore di recente individuazione che appare soddisfare tali
esigenze risulta essere l’enzima di sintesi dei grassi endogeni
Fas [Fatty Acid Synthase]. Il merito dell’isolamento di tale
enzima si deve Frank Kuhajda [Professor of Pathology, Oncology and
Biochemistry della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora,
Usa] che per primo nel 1991 è riuscito a dimostrare che cellule
di neoplasie mammarie murine altamente aggressive iperesprimevano
tale enzima. Il significato di tale iperespressione risiede nel
fatto che cellule normali per soddisfare le loro esigenze metaboliche
utilizzano il ciclo di Krebs il quale è sufficiente per esperire
tali funzioni. Le cellule neoplastiche di converso hanno necessità
di reperire molta più energia per i propri processi di sintesi
e di replicazione e per fare ciò utilizzano vie alternative
di acquisizione. Una via alternativa presuppone l’attivazione,
da parte delle cellule neoplastiche di un processo di sintesi poco
utilizzato dalle cellule normali. Tale processo utilizza acidi grassi
a basso contenuto di carbonio tipo acetil-CoA e malonil-CoA i quali
fondendosi danno vita ad una molecola di acido grasso a lunga catena
di carbonio. Tale molecola, il palpitato, è in grado di immagazzinare
fin a 4 volte in più, rispetto al glicogeno, l’energia
prodotta da tale processo biochimico e quindi può essere
facilmente sfruttata dalle cellule neoplastiche. Fas favorisce la
fusione di queste molecole di acido grasso con basso numero di atomi
di carbonio per formare palmitato. Il nostro gruppo sin dal 1991
si occupa di Fas confrontandone l’espressione in diversi tipi
di neoplasie umane con risultati estremamente confortanti.
Nelle neoplasie mammarie [Cancer 1996;77:474-82, Tumori 1999;85:35-40,
Am J Clin Pathol; 2001; 116:129-34] i nostri studi hanno dimostrato
che Fas si associa alla prognosi nei tumori allo stadio primo ed
inoltre che è un marcatore di aggressività neoplastica
nelle lesioni pre-cancerose.
Nei tumori del colon-retto [Clin Cancer Res 1999; 5:4111-8] l’enzima
si correla alle forme più aggressive mentre non interviene
nella progressione neoplastica; nei tumori ovarici [Oncol Rep 2000;
76:1383-8] si correla agli istotipi più aggressivi; nei melanomi
[J Cutan Pathol 2003; 30:23-9] si associa allo spessore di Breslow;
nei nefroblastomi [Med Pediatr Oncol; 2003; 40:302-8] è marcatore
prognostico nei pazienti a rischio intermedio di recidiva ed infine
nei carcinomi uroteliali della vescica [Anticancer Res 2003;23:335-9]
l’iperespressione di Fas predice la recidiva nei casi a stadio
basso [Stadio I-II].
Recentemente abbiamo dimostrato che l’iperespressione di Fas
è rilevante fattore prognostico nei carcinomi polmonari [Anticancer
Res 2004 in press] e dell’endometrio [Gynaecol Oncol 2004;
92:102-5].
Studi recenti [Cancer Res 1998; 58:4611-5] hanno dimostrato che
il blocco farmacologico di Fas mediante un suo inibitore, chiamato
C75, ha determinato effetti citotossici sulle cellule neoplastiche
in vitro mentre in vivo l’inibizione terapeutica di Fas sopprime
la trasformazione neoplastica dei carcinomi mammari murini indotti
da Her-2-neu [Mol Carcinog 2004; 9:23-8].
L’inibizione dell’attività enzimatica di Fas
apre prospettive interessanti in termini di inibizione dell’aggressività
neoplastica e della capacità di metastatizzazione di numerosi
tumori umani.
Lo step successivo sarà quello di validarne la fattibilità
in termini terapeutici e di controllare la possibile insorgenza
di effetti collaterali.
I
tumori più frequenti
il Cancro è la Seconda Causa di Morte nel Mondo Occidentale.
Nel complesso oltre 10.000.000 di persone si ammalano all’anno
[Parkin, 2001] e di queste circa 6.000.000 muoiono. La prevalenza
attuale è circa 22.000.000. In Italia nel 2001, secondo dati
ISTAT, ci sono stati 265.000 nuovi casi e 157.145 decessi.
Frequenza dei Vari Tipi di Tumore [Esclusi quelli Cutanei]
1. Polmone circa 1.250.000 casi/anno [12,3%]
2. Mammella circa 1.050.0000 casi/anno [10,4%]
3. Colon-retto circa 950.000 casi/anno [9,4%]
4. Stomaco circa 860.000 casi/anno [8,7%]
5. Fegato circa 560.000 casi/anno [5,6%]
6. Prostata circa 540.000 casi/anno [5,4%]
7. Cervice uterina circa 470.000 casi/anno [4,7%]
8. Esofago circa 410.000 casi/anno [4,1%]
9. Vescica circa 340.000 casi/anno [3,3%]
10.Linfomi Nh circa 290.000 casi/anno [2,9%]
Differenze tra Aree Geografiche:
Nord 550 casi/100.000 abitanti/anno.
Centro 450 casi/100.000 abitanti/anno.
Sud 350 casi/100.000 abitanti/anno.
Tumori più Frequenti in Italia
1.Polmone /2.Stomaco /3.Colon-retto /4.Prostata /5.Vescica /6.Mammella
/7.Fegato /8.Utero
Fattori di Rischio
Generali : 1.Età: il rischio aumenta con
l’età / 2.Razza /3.Sesso [ormoni] /4.Geografia /5.Dieta
/ 6.Familiarità [genetici] /7. Ambiente
Specifici: 1.Virus /2.Batteri /3.Radiazioni ionizzanti
/4.Fumo [tabacco] /5.Alcol /6.Intossicazioni
Si stima che il 70% dei tumori potrebbe essere evitato.
Fattori di Rischio Dovuti all’Ambiente
ed alle Abitudini di Vita
Tabacco: il fumo è correlato epidemiologicamente
ai seguenti tumori
1.Polmone [>10 volte] /2.Cavità orale, laringe, faringe
[>25 volte] /3.Esofago [>10 volte] /4.Pancreas /5.Vescica
/6.Pelvi-uretere-reni /7.Mammella /8.Stomaco /9.Utero /10. Ano-retto
/11.Leucemia
È responsabile del 40% dei tumori nell’uomo e del 20%
nella donna. Il rischio rimane maggiore fino a 20 anni dopo l’astensione.
Patogenesi dei Tumori Fumo Correlati
Alcol: Spesso associato al fumo con effetto sinergico.
È causa del 3% di tutti i tumori: 1.Cavità orale /2.Esofago
/3.Stomaco /4.Fegato /5.Pancreas /6.Mammella /7.Colon-retto
Correlazione tra Grassi e Incidenza di Tumori
La dieta ricca in grassi [povera di vegetali] è tipica dei
paesi occidentali, specie del Nord [contrapposta a quella mediterranea].
N. Academy of Sciences ritiene che tra il 40 e il 60% dei tumori
potrebbe essere evitato con una dieta congrua.
I grassi negli Usa rappresentano il 40-60% delle calorie.
Principali Tumori Dieta-Correlati
1.Colon /2.Mammella /3.Pancreas /4.Fegato /5.Prostata /6.Utero /7.Stomaco
Virus: Molti sono conosciuti come oncogeni: [Hbv, Hcv, Ebv, Hpv16-18,
Htlv1]
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