Sindrome di... Che cos’è la sindrome di Noonan
La sindrome è associata a bassa statura ed altre anomalie minori

della Dott.ssa D. Concolino
Cattedra di Pediatria Università “Magna Graecia” di Catanzaro. Direttore Prof. Pietro Strisciuglio

E' una malattia genetica che porta il nome di una cardiologa pediatra, Dr.ssa J. Noonan, che la descrisse nel 1963 in pazienti di entrambi i sessi che giungevano alla sua osservazione per una patologia di una valvola del cuore [stenosi polmonare], bassa statura e presenza di caratteristiche facciali simili. L’analisi cromosomica era normale mentre le anomalie cliniche apparivano ricorrenti nelle famiglie. Fu inizialmente confusa con un’altra sindrome, descritta nel 1938 da H. Turner, in quanto caratterizzata da alterazioni simili, ma diversa poiché caratteristica del sesso femminile per l’assenza di un cromosoma sessuale [X oY] e pertanto chiamata erroneamente Sindrome di Turner maschile; nel 1965 Summit e coll. la definirono come un’entità clinica a se stante, coniando il termine di Sindrome di Noonan. La sindrome ha un’incidenza di 1:1000-2500 nati, si trasmette con un meccanismo autosomico dominante [espressione dominante di un carattere genetico dipendente da uno dei cromosomi non implicati nella determinazione del sesso e per questo chiamati autosomi] con estrema variabilità clinica e colpisce sia i maschi che le femmine. È presente sin dalla nascita ma la diagnosi, essendo ancora basata sulle caratteristiche fenotipiche, può essere fatta a diverse età. Nel neonato i segni clinici sono spesso sfumati e se non è presente una cardiopatia congenita o storia familiare positiva, la diagnosi viene posta più tardivamente per lo più dopo la II infanzia o in alcuni casi persino in età adulta. Le caratteristiche cliniche della sindrome sono numerose ed il grado di gravità differisce da caso a caso. Le anomalie cardiache si riscontrano nell’80% dei pazienti e sono rappresentate da stenosi della valvola polmonare [ristrettezza della valvola che porta il sangue dal cuore ai polmoni per essere ossigenato], cardiomiopatia ipertrofica [patologia nella quale si verifica un aumento di spessore del muscolo cardiaco], difetto interatriale [presenza di un foro tra gli atri] e difetto interventricolare [presenza di un foro tra i ventricoli]. Le caratteristiche facciali sono a carico dell’occhio dove la palpebra superiore dà l’impressione di essere pesante per cui copre parte dell’occhio [ptosi palpebrale], la rima palpebrale è rivolta verso il basso, vi è una piega cutanea che copre l’angolo interno degli occhi [epicanto] e un aumento della distanza che separa i due occhi [ipertelorismo]; delle orecchie che possono presentare un basso impianto ed essere ruotate posteriormente; del naso dove la radice è appiattita e questo contribuisce a far sembrare aumentata la distanza tra i due occhi; del collo che appare corto e presenta delle pliche cutanee che dalla parte superiore del collo si estendono lateralmente sulle spalle [pterigio]. La bassa statura compare dopo la nascita e nell’età adulta la statura definitiva è in media di 162.5 cm nei maschi e 151 cm nelle femmine. In alcuni casi è stato effettuato trattamento con ormone della crescita ma i risultati delle ricerche effettuate dimostrano un miglioramento della statura [sia nei soggetti che presentavano un effettivo deficit di ormone della crescita che nei pazienti con secrezione normale dell’ormone] a breve termine [un anno dopo l’inizio del trattamento]; più discordanti sono i dati relativi all’efficacia del trattamento a lungo termine e quindi sulla statura finale. Le tappe dello sviluppo psicomotorio in alcuni casi sono acquisite con ritardo [ad es. acquisizione della posizione seduta in media a 10 mesi, primi passi a 21 mesi] e nel 33% dei casi è presente un ritardo mentale di solito lieve-moderato con maggiore compromissione dell’area del linguaggio. La maggior parte dei pazienti [90-95%] presenta una particolare conformazione dello sterno, carenatum [sporgente] nella parte superiore ed excavatum [depresso] in quella inferiore. Altre caratteristiche cliniche sono un criptorchidismo [nel 60% dei maschi vi è mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nello scroto], problemi di coagulazione, strabismo e/o difetti di rifrazione, malocclusione ed aumento di volume del fegato e della milza non in relazione alla patologia cardiaca. La diagnosi viene oggi effettuata su base clinica sebbene non tutte le caratteristiche descritte devono essere necessariamente presenti nel singolo paziente per porre la diagnosi.

Genetica

Un gene chiamato PTPN11, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12, è stato recentemente identificato come responsabile della sindrome nel 45% dei pazienti affetti. Le ricerche di biologia molecolare stanno studiando altri geni, localizzati su regioni cromosomiche diverse, coinvolti nella sindrome.
Trasmissione autosomica dominante: in circa il 50% dei casi vi è una storia familiare positiva per Sindrome di Noonan; in questi casi la trasmissione avviene attraverso un meccanismo di tipo autosomico dominante, cioè è sufficiente la mutazione di un solo gene della coppia genica per determinare la malattia [in tal modo un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia al figlio].
Mutazione de novo: nel restante 50% dei casi l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze [rischio di ricorrenza] è pari al 5%.

Notizie utili

Codice di malattia rara: RN1010