MTM n°19
MEDICAL TEAM MAGAZINE
Anno 7 - Numero 1 - gen/apr 2008
Dibattito - il Cervello
 


Raffaele Angelo Madaio
Raffaele Angelo Madaio
Specialista in Oncologia Dirigente Medico presso l’Ospedale Israelitico UOC di Geriatria sezione di Oncologia


Anno 7 - Numero 1
gen/apr 2008

 

Le linee guida americane indicano la RM come l’esame migliore per poter individuare e misurare correttamente una neoplasia cerebrale. L’angio-RM completa lo studio pre-chirurgico definendo meglio la vascolarizzazione della neoplasia




Le neoplasie celebrali
di Raffaele Angelo Madaio

cervelloEPIDEMIOLOGIA
Le neoplasie cerebrali sono rare in Italia, rappresentano circa 10 casi/100.000 abitanti/ anno. In Europa l’incidenza è di 5 casi su 100.000 abitanti/anno e sono responsabili del 2% di tutte le morti per neoplasia. Negli ultimi anni si è evidenziato un aumento del numero di nuovi casi sia per un miglioramento delle tecniche di imaging [RMe TC cerebrale], sia come per tutte le neoplasie per l’aumento della vita media. In particolare infatti, nella fascia di età >65 anni l’incidenza è quasi triplicata.
L’incidenza del tumore del cervello è in fase di crescita mentre la mortalità mostra una leggeratendenza alla riduzione. La American Cancer Society ha stimato che, nel 2007, ci sono state più di 20.000 nuove diagnosi di neoplasie del SNC con 12.000 morti correlate alla stessa patologia.
Dal punto di vista eziologico sono state riconosciute come cause provate alla base dello sviluppo neoplastico a livello cerebrale solamente le radiazioni ionizzanti ad alte dosi [con un periodo di latenza che va dai 10 ai 20 anni dall’esposizione], i linfomi AIDS-correlati e alcuni disturbi genetici ereditari che però spiegano solo una piccola percentuale di tutti questi tumori [neurofibromatosi di tipo I e di tipo II, sindrome di Turcot, sindrome di Li-Fraumeni, sindrome di Von Hippel- Lindau, sindrome di Cowden]. Appare quindi evidente che altri elementi sia di natura genetica che ambientale ne sono alla base e in questa direzione puntano le future ricerche di prevenzione.
Studi effettuati nel 2007 dall’Enviromental Medicine monitorando, per un periodo maggiore di dieci anni, un’ampia popolazione di pazienti ha evidenziato una aumento del rischio di sviluppo di neurinomi dell’acustico di 2.4 volte e di gliomi di 2.0 volte. Ancora incerte sembrano invece le influenze di precedenti terapie radianti e di alcune sostanze tossiche quali pesticidi, cloruro di vinile ecc.

CLASSIFICAZIONE
La più recente classificazione è stata pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2007 in sostituzione della precedente del 2000. Rispetto alla vecchia classificazione sono presenti 8 nuove varianti istologiche e alcune nuove varianti istologiche in base alla differente distribuzione per età, sede d’insorgenza o comportamento clinico. Una particolare attenzione viene posta poi sugli aspetti genetici e sulla differenziazione istologica.

DIAGNOSI E STADIAZIONE
Secondo le linee guida AIOM la RMcerebrale è la metodica d’elezione per la diagnosi di neoplasia cerebrale. Anche le linee guida americane indicano la RMcome l’esame migliore per poter individuare e misurare correttamente una neoplasia cerebrale. L’angio- RM completa lo studio pre-chirurgico definendo meglio la vascolarizzazione della neoplasia.
Tecniche più recenti come la RISONANZAMAGNETICAa spettroscopia nucleare [MRS] aiuta a capire la chimica e la fisiologia del tumore evidenziando il tessuto neoplastico attivo e in crescita rispetto al tessuto necrotico. La RISONANZAMAGNETICA FUNZIONALE [fMRI] permette poi di mappare le funzione delle aree circondanti il tumore in modo da definire meglio l’approccio chirurgico ed evitare aree critiche per la funzionalità cerebrale ed è inoltre estremamente utile nelle diagnosi di recidive, nella valutazione della risposta alla terapia e nella distinzione tra tumore e radio-necrosi. Un’altra tecnica nuova è la DIFFUSIONTENSOR IMAGING [DTI] che mostra la relazione tra il tumore e i pathways nervosi del cervello.
La PET con 18-deossiglucosio è estremamente utile nella diagnosi differenziale di masse intracerebrali sia per quelle prive di enhancement sia perché a volte il gadolinio penetra in aree di radionecrosi in cui la barriera ematoencefalica è alterata dando falsi positivi. L’utilizzo di altri marcatori quali la metionina, è poi utile per altre neoplasie a basso grado.

PROSPETTIVE FUTURE
Uno studio americano ha sperimentato un vaccino, ricavato dalla neoplasia di un paziente, per il glioma recidivante ad alto grado.
I risultati di questo trial di fase I, hanno evidenziato una correlazione tra la risposta immunitaria della vaccinazione Oncophage e la risposta clinica. In particolare, dei 12 pazienti trattati otto possono essere valutati per l’overall survival e quattro stanno ancora ricevendo il trattamento. Sette degli otto pazienti hanno superato l’aspettativa mediana di sopravvivenza di circa 6,5 mesi dal momento della recidiva. Sulla base di questi incoraggianti esiti preliminari è in corso uno studio di fase II.
Sempre in termini di vaccino uno studio ha preso in esame, come antigene target per una immunoterapia, l’EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR variante III [EGFRvIII] che è risultato presente in più del 50% dei gliomi maligni.
Questa molecola è un candidato interessante per un vaccino poiché la sua espressione è tumore-specifica; studi preclinici e clinici sembrano dare promettenti risultati in questa direzione.
Un’altra strada per ottimizzare il trattamento è lo studio genetico delle cellule tumorali; alcune caratteristiche cromosomiche degli oligodendrogliomi ad esempio permettono di identificare sottogruppi di pazienti che risponderanno o meno alla chemioterapia [metilazione della MGMT, espressione della CA IX ecc].
Per quanto riguarda la radioterapia nuovi trials mirano a valutare l’efficacia di alcuni farmaci usati come radiosensibilizzanti, la temozolamide di recente è emersa come modello di farmaco a tale scopo con un positivo impatto sulla sopravvivenza e studi in corso ne stando valutando l’associazione con altri composti [es. motexafin, gadolinio, target mammario degli inibitori della rifampicina, inibitori della farnesiltransferasi] ed i risultati preliminari sembrano promettenti. Tuttavia ancora non vi sono studi di fase III conclusi che ne dimostrino l’efficacia e ne approvino l’uso.
Uno studio molto recente ha utilizzato un metodo chemioterapico di co-somministrazione per via orale unendo il paclitaxel ed un inibitore glicoproteina-P[HM30181A] il cui scopo è quello di far passare il paclitaxel dall’apparato gastrointestinale al circolo ematico e di impedirne l’estrusione da parte delle cellule endoteliali dei vasi cerebrali. L’utilizzo è stato fatto solo su modelli animali usando cellule di melanoma ma i risultati sono stati ottimali alla dose di 32 mg/kg per l’HM30181A e di 16 mg/kg per il paclitaxel [ratio 2:1]. Lo studio suggerisce che individuando la giusta dose ratio l’applicazione di tale terapia può avere interessanti risvolti nel trattamento delle neoplasie cerebrali nell’uomo.
Altri studi puntano l’attenzione sul ruolo dell’angiogenesi essendo i gliomi tra le neoplasie più maligne e a più alto grado angiogenetico. Il pathway più importante che sembra essere attivato in queste neoplasie è quello del VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR [VEGF]; molti studi preclinici hanno dimostrato l’efficacia di farmaci anti-VEGF in trapianti ortotopici sottocutanei di gliomi. Un recente studio di fase II di bevacizumab in combinazione con irinotecan ha dimostrato promettenti risposte radiologiche e un beneficio in termini di sopravvivenza. Altri studi preclinici sono in corso con altri fattori anti- angiogenetici come il PLATELET GROWTH FACTOR [PDGF], il FIBROBLAST GROWTH FACTOR [FGF], il sistema angiopoietina/Tie-2, le protein- chinasi C e le integrine. Purtroppo nonostante i risultati apparentemente incoraggianti ci sono alcuni elementi ancora da definire in questo tipo di terapia, come la dose biologica ottimale, il meccanismo per monitorare la risposta anti-angiogenetica ecc.
Per il momento quindi tali terapie rimangono nell’ambito palliativo suggerendo una direzione futura in termini di associazione con altri composti, in una sorta di terapia multitarget, o con le tecniche tradizionali radio e chemioterapiche. Le domande a cui dovranno rispondere in futuro gli studi sono se l’attuale terapia per i gliomi, basata sulla RT e la temozolamide e la cui efficacia è evidente ormai anche nel lungo follow up, vadano somministrate in maniera concomitante o adiuvante, se siano applicabili anche a gradi più bassi. Altri interrogativi, che necessitano per essere risolti di ulteriori studi, sono quelli riguardanti l’inibitore delle integrine Glenfitide presentato all’ASCOdel 2007 da Stupp in uno studio in associazione alla terapia tradizionale con ottimi risultati.


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