| Le neoplasie celebrali
di Raffaele Angelo Madaio
 EPIDEMIOLOGIA
Le neoplasie cerebrali sono rare in Italia, rappresentano
circa 10 casi/100.000 abitanti/
anno. In Europa l’incidenza è di 5 casi su
100.000 abitanti/anno e sono responsabili
del 2% di tutte le morti per neoplasia. Negli
ultimi anni si è evidenziato un aumento del
numero di nuovi casi sia per un miglioramento
delle tecniche di imaging [RMe TC cerebrale],
sia come per tutte le neoplasie per
l’aumento della vita media. In particolare infatti,
nella fascia di età >65 anni l’incidenza
è quasi triplicata.
L’incidenza del tumore del cervello è in fase
di crescita mentre la mortalità mostra una
leggeratendenza alla riduzione. La American
Cancer Society ha stimato che, nel 2007, ci sono
state più di 20.000 nuove diagnosi di neoplasie
del SNC con 12.000 morti correlate alla
stessa patologia.
Dal punto di vista eziologico sono state riconosciute
come cause provate alla base dello
sviluppo neoplastico a livello cerebrale solamente
le radiazioni ionizzanti ad alte dosi
[con un periodo di latenza che va dai 10 ai 20
anni dall’esposizione], i linfomi AIDS-correlati
e alcuni disturbi genetici ereditari che
però spiegano solo una piccola percentuale
di tutti questi tumori [neurofibromatosi di tipo
I e di tipo II, sindrome di Turcot, sindrome
di Li-Fraumeni, sindrome di Von Hippel-
Lindau, sindrome di Cowden]. Appare quindi
evidente che altri elementi sia di natura
genetica che ambientale ne sono alla base e
in questa direzione puntano le future ricerche
di prevenzione.
Studi effettuati nel 2007 dall’Enviromental
Medicine monitorando, per un periodo maggiore
di dieci anni, un’ampia popolazione di pazienti ha evidenziato una aumento del rischio
di sviluppo di neurinomi dell’acustico
di 2.4 volte e di gliomi di 2.0 volte.
Ancora incerte sembrano invece le influenze
di precedenti terapie radianti e di alcune
sostanze tossiche quali pesticidi, cloruro di
vinile ecc.
CLASSIFICAZIONE
La più recente classificazione è stata pubblicata
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità
nel 2007 in sostituzione della precedente
del 2000. Rispetto alla vecchia classificazione
sono presenti 8 nuove varianti istologiche
e alcune nuove varianti istologiche in
base alla differente distribuzione per età, sede
d’insorgenza o comportamento clinico.
Una particolare attenzione viene posta poi
sugli aspetti genetici e sulla differenziazione
istologica.
DIAGNOSI E STADIAZIONE
Secondo le linee guida AIOM la RMcerebrale è
la metodica d’elezione per la diagnosi di
neoplasia cerebrale. Anche le linee guida
americane indicano la RMcome l’esame migliore
per poter individuare e misurare correttamente
una neoplasia cerebrale. L’angio-
RM completa lo studio pre-chirurgico definendo
meglio la vascolarizzazione della
neoplasia.
Tecniche più recenti come la RISONANZAMAGNETICAa
spettroscopia nucleare [MRS] aiuta a
capire la chimica e la fisiologia del tumore evidenziando
il tessuto neoplastico attivo e in
crescita rispetto al tessuto necrotico. La RISONANZAMAGNETICA
FUNZIONALE [fMRI] permette
poi di mappare le funzione delle aree circondanti
il tumore in modo da definire meglio
l’approccio chirurgico ed evitare aree critiche
per la funzionalità cerebrale ed è inoltre estremamente
utile nelle diagnosi di recidive, nella
valutazione della risposta alla terapia e nella
distinzione tra tumore e radio-necrosi. Un’altra tecnica nuova è la DIFFUSIONTENSOR
IMAGING [DTI] che mostra la relazione tra il tumore
e i pathways nervosi del cervello.
La PET con 18-deossiglucosio è estremamente
utile nella diagnosi differenziale di
masse intracerebrali sia per quelle prive di
enhancement sia perché a volte il gadolinio
penetra in aree di radionecrosi in cui la barriera
ematoencefalica è alterata dando falsi
positivi. L’utilizzo di altri marcatori quali la
metionina, è poi utile per altre neoplasie a
basso grado.
PROSPETTIVE FUTURE
Uno studio americano ha sperimentato un
vaccino, ricavato dalla neoplasia di un paziente,
per il glioma recidivante ad alto grado.
I risultati di questo trial di fase I, hanno
evidenziato una correlazione tra la risposta
immunitaria della vaccinazione Oncophage
e la risposta clinica. In particolare, dei 12 pazienti
trattati otto possono essere valutati per
l’overall survival e quattro stanno ancora ricevendo
il trattamento. Sette degli otto pazienti
hanno superato l’aspettativa mediana
di sopravvivenza di circa 6,5 mesi dal momento
della recidiva. Sulla base di questi incoraggianti
esiti preliminari è in corso uno
studio di fase II.
Sempre in termini di vaccino uno studio ha
preso in esame, come antigene target per una
immunoterapia, l’EPIDERMAL GROWTH FACTOR
RECEPTOR variante III [EGFRvIII] che è risultato
presente in più del 50% dei gliomi maligni.
Questa molecola è un candidato interessante
per un vaccino poiché la sua espressione è
tumore-specifica; studi preclinici e clinici
sembrano dare promettenti risultati in questa
direzione.
Un’altra strada per ottimizzare il trattamento
è lo studio genetico delle cellule tumorali;
alcune caratteristiche cromosomiche degli
oligodendrogliomi ad esempio permettono
di identificare sottogruppi di pazienti
che risponderanno o meno alla chemioterapia
[metilazione della MGMT, espressione
della CA IX ecc].
Per quanto riguarda la radioterapia nuovi
trials mirano a valutare l’efficacia di alcuni
farmaci usati come radiosensibilizzanti, la
temozolamide di recente è emersa come
modello di farmaco a tale scopo con un positivo
impatto sulla sopravvivenza e studi in
corso ne stando valutando l’associazione
con altri composti [es. motexafin, gadolinio,
target mammario degli inibitori della rifampicina,
inibitori della farnesiltransferasi] ed
i risultati preliminari sembrano promettenti. Tuttavia ancora non vi sono studi di fase III
conclusi che ne dimostrino l’efficacia e ne
approvino l’uso.
Uno studio molto recente ha utilizzato un metodo
chemioterapico di co-somministrazione
per via orale unendo il paclitaxel ed un inibitore
glicoproteina-P[HM30181A] il cui scopo
è quello di far passare il paclitaxel dall’apparato
gastrointestinale al circolo ematico e di
impedirne l’estrusione da parte delle cellule
endoteliali dei vasi cerebrali. L’utilizzo è stato
fatto solo su modelli animali usando cellule di
melanoma ma i risultati sono stati ottimali alla
dose di 32 mg/kg per l’HM30181A e di 16
mg/kg per il paclitaxel [ratio 2:1]. Lo studio
suggerisce che individuando la giusta dose ratio
l’applicazione di tale terapia può avere interessanti
risvolti nel trattamento delle neoplasie
cerebrali nell’uomo.
Altri studi puntano l’attenzione sul ruolo dell’angiogenesi
essendo i gliomi tra le neoplasie
più maligne e a più alto grado angiogenetico.
Il pathway più importante che sembra
essere attivato in queste neoplasie è quello
del VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR
[VEGF]; molti studi preclinici hanno dimostrato
l’efficacia di farmaci anti-VEGF in trapianti
ortotopici sottocutanei di gliomi. Un
recente studio di fase II di bevacizumab in
combinazione con irinotecan ha dimostrato
promettenti risposte radiologiche e un beneficio
in termini di sopravvivenza. Altri studi
preclinici sono in corso con altri fattori anti-
angiogenetici come il PLATELET GROWTH
FACTOR [PDGF], il FIBROBLAST GROWTH FACTOR
[FGF], il sistema angiopoietina/Tie-2, le protein-
chinasi C e le integrine. Purtroppo nonostante
i risultati apparentemente incoraggianti
ci sono alcuni elementi ancora da
definire in questo tipo di terapia, come la dose
biologica ottimale, il meccanismo per monitorare
la risposta anti-angiogenetica ecc.
Per il momento quindi tali terapie rimangono
nell’ambito palliativo suggerendo una direzione
futura in termini di associazione con
altri composti, in una sorta di terapia multitarget,
o con le tecniche tradizionali radio e
chemioterapiche. Le domande a cui dovranno
rispondere in futuro gli studi sono se
l’attuale terapia per i gliomi, basata sulla RT e
la temozolamide e la cui efficacia è evidente
ormai anche nel lungo follow up, vadano
somministrate in maniera concomitante o
adiuvante, se siano applicabili anche a gradi
più bassi. Altri interrogativi, che necessitano
per essere risolti di ulteriori studi, sono quelli
riguardanti l’inibitore delle integrine Glenfitide
presentato all’ASCOdel 2007 da Stupp in
uno studio in associazione alla terapia tradizionale
con ottimi risultati.
ASPETTI GENETICI
E DIFFERENZIAZIONE
ISTOLOGICA
TUMORI DEL TESSUTO NEURO-EPITELIALE
Tumori astrocitari
Tumori oligodendrogliali
Glomi misti
Tumori ependimali
Tumori dei plessi coroidei
Altri tumori neuroepiteliali
Tumori misti neuronali-gliali
Tumori neuroblastici
Tumori pineali
Tumori embrionali
Medulloblastoma
PNET grado IV
TUMORI DEI NERVI PERIFERICI
TUMORI DELLE MENINGI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI DELLA REGIONE
TUMORI EMOPOIETICI
TUMORI METASTATICI
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